La NeuroModulazione Cerebrale nel Trattamento del Dolore Farmacoresistente

Cosa è il dolore neuropatico?

Il dolore neuropatico centrale è causato da una lesione o di una disfunzione primaria o secondaria del sistema nervoso centrale e rappresenta una condizione dolorosa purtroppo molto difficile da trattare. Spesso la terapia farmacologica ottiene benefici duraturi solo in un numero limitato di soggetto e l’uso di alcuni farmaci è reso problematico dalla loro scarsa maneggevolezza e tollerabilità. La neuromodulazione elettrica cerebrale è metodica di neurochirurgia funzionale reversibile, adattabile e priva di effetti collaterale importanti e che trova indicazione nei casi di dolore centrale intrattabile. La stimolazione cerebrale profonda e la stimolazione corticale rappresentano le tecniche al momento più impiegate.

 

Stimolazione cerebrale profonda (DBS)

Sebbene in Europa e negli Stati Uniti negli ultimi 20 anni siano stati effettuati numerosi interventi di impianto di sistemi di stimolazione cerebrale profonda (DBS) per il trattamento di sindromi dolorose croniche, esistono, oggi, interventi meno invasivi come la stimolazione spinale epidurale, le pompe di infusione intratecale e la stimolazione epidurale corticale. Tuttavia, alcune condizioni di dolore cronico refrattario ai farmaci rappresentano ancora una valida indicazione. Le applicazioni attuali della stimolazione cerebrale profonda riguardano la stimolazione elettrica dei nuclei talamici somatosensoriali [ventrale caudale e ventrale postero-laterale (VC/VPL)] e del grigio periventricolare e periacqueduttale (PVG/PAG). La DBS trova indicazioni in tutti i tipi di dolore incoercibile, sia neuropatico che nocicettivo, in caso di fallimento di tutte le terapie convenzionali ed alternative meno invasive. La DBS del VC/VPL è efficace nel dolore esclusivamente neuropatico centrale o da deafferentazione mentre la DBS del PVG/PAG nel dolore nocicettico e negli elementi evocati (allodinia, iperpatia) del dolore neuropatico.

Il dolore neuropatico che sembra rispondere alla DBS è quello da lesione talamica, ictus cerebrale, nevralgia post-erpetica, avulsione incompleta del plesso brachiale o lombosacrale o causalgia, lesione midollare, FBSS, anestesia dolorosa.

Il dolore nocicettivo trattabile con la DBS è quello da cancro e da osteo-artropatia su base infiammatoria e degenerativa.

I nuclei talamici e mesencefalici vengono stimolati cronicamente con un elettrodo a filo introdotto nei target con tecnica stereotassica e  collegato ad un generatore di impulsi impiantato.

La DBS per il dolore viene effettuata in due tempi.

  • 1° tempo: impianto dell’elettrodo intracerebrale e periodo di stimolazione esterna di prova

    La stimolazione intraoperatoria con micro e/o macroelettrodo del VC/VPL evoca parestesie con organizzazione somatotopica nell’emisoma controlaterale. Per una esatta definizione del target, tali parestesie devono interessare l’intero territorio corporeo nel quale è localizzato il dolore.

    La stimolazione con micro e/o macroelettrodo del PVG comporta la insorgenza di sensazioni piacevoli di calore, leggerezza e benessere che spesso si accompagnano ad aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa.

    La stimolazione della parte ventrale del PAG produce le medesime sensazioni, mentre la stimolazione della sua parte dorsale evoca tipicamente sensazioni spiacevoli di paura, ansietà ed agitazione.

    Dopo il controllo neurofisiologico del target si sostituisce l’elettrodo esplorante con un elettrodo quadripolare a filo che viene esternalizzato; si comincia quindi una fase di stimolazione esterna di prova della durata di diversi giorni. L’effetto sul dolore compare solitamente dopo dieci minuti dall’avvio della stimolazione.

    Se durante tale fase test si assiste ad un soddisfacente controllo del dolore (>50%) in assenza di effetti collaterali gravi, si passa all’impianto definitivo del sistema di stimolazione.

  • 2° tempo: impianto del generatore di impulsi e stimolazione cronica
    Questo tempo viene effettuato in anestesia generale: l’elettrodo intracerebrale viene tunnelizzato lungo il collo dalla regione frontale a quella toracica e collegato ad un generatore di impulsi che viene impiantato in una tasca sottocutanea sottoclaveare. Sul generatore vengono impostati i parametri di stimolazione che avevano consentito il miglior risultato durante il periodo test.

I pazienti con impianto nel VC/VPL richiedono una stimolazione giornaliera maggiore rispetto a quelli con impianto del PVG. La modalità di stimolazione impiegata è quella ciclica. Per casi particolarmente gravi e con dolore misto neuropatico-nocicettivo può essere effettuato un doppio impianto con un elettrodo nel VC ed uno nel PVG

Le complicanze della DBS sono poco frequenti  e classificabili come: a) complicanze neurologiche: emorragie intracraniche (1.9-4.1%), infezioni (3.3-9%) crisi comiziali (1%), b) complicanze tecniche: rottura o migrazione dell’elettrodo (4-5%), c) complicanze correlate alla stimolazione: cefalea, diplopia, nausea, parestesie fastidiose, paralisi verticale dello sguardo, nistagmo orizzontale (PAG/PVG).

Circa l’efficacia della DBS nel dolore due recenti meta-analisi concludono che la percentuale media di efficacia della DBS nel lungo tempo è del 46%. La stimolazione del talamo è complessivamente meno efficace pur consentendo migliori risultati nel dolore neuropatico mentre la quella del PVG/PAG ha una efficacia maggiore (fino al 79%) ma soprattutto sul dolore nocicettivo. La maggiore indicazione per la DBS è il dolore da cancro e la FBSS (67-78% di efficacia a lungo termine) mentre i risultati più insoddisfacenti si ottengono nel dolore post-stroke (efficacia a lungo termine non superiore al 35%).

Stimolazione della corteccia motoria (MCS)

Le sindromi algiche da deafferentazione periferica e/o centrale rappresentano una delle condizioni più refrattarie al trattamento medico e alle procedure di neuromodulazione convenzionali quali la SCS e alla DBS dei nuclei  talamici somatosensoriali. La stimolazione elettrica cronica della corteccia motoria (MCS) è stata proposta nel 1991 da Tsubokawa sulla base della osservazione che l’iperattività dei neuroni talamici, che si sviluppa dopo sezione sperimentale del tratto spino-talamico nel gatto, viene inibita in maniera più efficace dalla stimolazione elettrica della corteccia motoria che non di quella sensitiva. In Italia la MCS è stata introdotta negli anni immediatamente successivi da Canavero.

La stimolazione corticale viene presa in considerazione solo dopo aver tentato un trattamento con altre metodiche meno invasive, ma è altrettanto vero che al momento attuale le potenzialità della stimolazione della corteccia motoria nel trattamento del colore cronico non sono ancora chiare.

Le indicazioni potenziali sono il dolore centrale post-ictus, la sindrome dolorosa talamica, l’anestesia dolorosa, il dolore trigeminale neuropatico e da deafferentazione, il dolore faciale atipico, la nevralgia posterpetica, la sindrome regionale dolorosa complessa tipo I e II, il dolore da avulsione del plesso brachiale, il dolore da arto fantasma e da moncone, il dolore da lesione midollare. Per alcune di queste condizioni quali il dolore post-ictus, l’anestesia dolorosa e la nevralgia posterpetica (particolarmente quella interessante il territorio trigeminale), la MCS può potenzialmente essere considerata il trattamento chirurgico di prima scelta poiché altre opzioni chirurgiche sono scarsamente efficaci. Per altre condizioni, quali la Sindrome Regionale Dolorosa Complessa tipo I e II (CPRS I e II) e la Avulsione del plesso brachiale, la MCS deve essere presa in considerazione in quei pazienti in cui altre procedure come la SCS sono state effettuate ma con scarsi risultati.

Il meccanismo responsabile degli effetti della MCS è in realtà attualmente ancora poco conosciuto, sebbene vi siano diverse congetture proposte.

La procedura di impianto di un sistema per MCS è in generale effettuata in due tempi e al contrario della DBS la MCS non necessita di apparecchiatura stereotassica.

  • 1° tempo: impianto epidurale o subdurale di un elettrodo quadripolare a placca al di sopra della corteccia motoria primaria.
    Tale impianto viene effettuato solitamente in anestesia locale o neuroleptoanalgesia attraverso un singolo foro di trapano o due fori di trapano; alcuni preferiscono effettuare una piccola craniotomia in anestesia generale ed ancorare l’elettrodo alla dura. Indipendentemente dalla tecnica usata il requisito essenziale è la identificazione dell’area della corteccia motoria corrispondente alla topografia del dolore. Tale identificazione si avvale di tecniche indirette e di tecniche dirette. L’identificazione indiretta può essere eseguita con semplici punti di reperi anatomici ossei (linee di Taylor-Haughton, rapporto della corteccia motoria con la sutura coronaria) o meglio con Neuronavigazione con RMN anatomica e/o fusione immagini TC-RMN anatomica ed RMN funzionale. L’identificazione diretta si avvale delle tecniche di indagine elettrofisiologia.
    Una volta identificata l’area della corteccia motoria utile l’elettrodo quadripolare viene definitivamente impiantato perpendicolarmente al solco centrale con due poli sulla corteccia motoria primaria e due sulla corteccia sensitiva primaria.  Dopo l’impianto epidurale dell’elettrodo si effettua una fase test della durata di vari giorni con una intensità di stimolazione immediatamente sotto la soglia che induce la risposta motoria. Se durante tale fase test il dolore viene controllato dalla stimolazione in maniera soddisfacente (>50%) in assenza di effetti collaterali gravi, si passa all’impianto definitivo del sistema di stimolazione
  • 2° tempo: impianto del generatore di impulsi e stimolazione cronica
    La procedura viene effettuata in anestesia generale: l’elettrodo epidurale viene tunnellizzato lungo il collo dalla sede di impianto cranica regione toracica e collegato ad un generatore di impulsi che viene impiantato in una tasca sottocutanea sottoclaveare. La programmazione del generatore di impulsi (IPG) viene effettuata inizialmente con parametri che hanno consentito i migliori risultati durante la fase test: il tipo di stimolazione è bipolare e, poiché il campo elettrico è generato al polo negativo, il catodo dovrà essere sulla corteccia motoria e l’anodo su quella sensoriale. La stimolazione può inoltre essere continua o ciclica.

Nella maggior parte dei pazienti il miglioramento del dolore si ottiene entro alcuni minuti dall’avvio della stimolazione e l’effetto persiste per un tempo vario (minuti, ore) dopo l’arresto di essa. In un certo numero di pazienti sono necessari aggiustamenti dei parametri iniziali per mantenere l’efficacia della stimolazione nel tempo. Uno dei vantaggi della MCS rispetto ad altre tecniche di neurostimolazione, quali la Stimolazione Midollare (SCS), è che l’analgesia non è dipendente dalla percezione delle parestesie; essa può perciò essere potenzialmente efficace in quelle condizioni che non rispondono alle altre tecniche convenzionali di neurostimolazione.

Ci sono relativamente poche complicanze riportate in letteratura  a seguito dell’impiego della MCS, la maggior parte delle quali riguardano l’insorgenza di crisi comiziali. Non esiste una evidenza certa che la stimolazione elettrica continua della corteccia motoria porti allo sviluppo di crisi comiziali croniche, anche se un certo numero di pazienti possono presentare delle crisi specialmente durante la fase test per la determinazione della soglia delle contrazioni motorie. Per ridurre al minimo il rischio di epilessia si raccomanda l’impiego di una profilassi anticonvulsivante perioperatoria e postoperatoria per un periodo di almeno 2 settimane negli impianti epidurali e a lungo termine negli impianti subdurali. Nella MCS epidurale, inoltre, è riportata una cefalea indotta dalla stimolazione o un dolore nella sede dell’elettrodo: ciò è da mettere in relazione alla stimolazione delle fibre dolorose all’interno della dura. Tale disturbo solitamente si riduce con il tempo ma alcune volte è necessario un reintervento con denervazione della dura adiacente all’elettrodo. Altre rare complicanze sono le infezioni, l’ematoma epidurale e la fistola liquorale.

La MCS si è dimostrata efficace in varie condizioni di dolore cronico intrattabile e una riduzione del dolore del 50% può essere considerata un successo. D’altra parte ci sono pazienti che pur non raggiungendo tale percentuale si ritengono soddisfatti del trattamento per il miglioramento che esso ha sulle abilità funzionali e sulla qualità della vita.

 

Conclusioni

Le metodiche di stimolazione elettrica cerebrale applicate alla terapia del dolore cronico, sia per quanto riguarda la DBS che la MCS, rappresentano sicuramente una strada di ricerca da percorrere e l’interesse in questo settore della neurochirurgia funzionale è destinato ad aumentare con lo sviluppo delle metodiche di neuroimaging funzionale (PET, Risonanza Magnetica funzionale) che permetteranno di studiare i circuiti che sono alla base di molte condizioni di dolore cronico.

La ricerca di nuovi bersagli in aree che controllano l’elaborazione affettiva comportamentale del dolore può rappresentare lo sviluppo naturale di queste metodiche nel trattamento di altre tipologie di dolore cronico in cui il carattere “centrale” appare superare la sua origine periferica (centralizzazione del dolore cronico), come nelle sindromi dolorose del volto conseguenti a danni periferici dei rami distali del trigemino (nevralgia facciale atipica).

Prof. Angelo Lavano

U.O. di Neurochirurgia/Centro di Neurochirurgia Funzionale e Stereotassica, Università Magna Graecia di Catanzaro

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